Un estudio descubre que el cáncer de colon metastásico se protege de la inmunoterapia con una doble barrera

La inmunoterapia, es decir, las terapias que reactivan el sistema inmunitario para que este ataque a las células tumorales, están revolucionando el tratamiento de muchos tipos de cáncer. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con cáncer de colon en estado metastásico no responden a estos tratamientos, sin que, hasta ahora, esté del todo clara la causa.

Pero un estudio liderado por los doctores Eduard Batlle y Alejandro Prados, ambos del Instituto de Investigación Biomédica IRB Barcelona, junto con el doctor Holger Heyn, del Centro Nacional de Análisis Genómico CNAG, desvela los mecanismos que limitan la eficacia de la inmunoterapia y sugiere nuevas estrategias para superar los obstáculos.

El trabajo ha sido publicado en 'Nature Genetics' y revela cómo, a través de una hormona llamada TGF-β, los tumores colorrectales generan una especie de 'doble barrera' que impide que las células del sistema inmunitario actúen contra el cáncer de colon metastásico.

Por un lado, la hormona TGF-β evita que lleguen al tumor suficientes linfocitos T, que son 'los guerreros' del cuerpo que se encargan de eliminar las células cancerosas, a través de la sangre. Por otro, bloquea la expansión de las pocas células T que consiguen infiltrarse en el tumor.

“Nuestro trabajo muestra que los tumores se defienden de las terapias inmunológicas, manipulando su entorno para frenar la respuesta inmunitaria desde dos frentes. Comprender este lenguaje de comunicación entre el tumor y el sistema inmunitario abre la puerta a poder diseñar estrategias que permitan desactivar esas defensas y así mejorar la eficacia de la inmunoterapia", explica Batlle, investigador ICREA, jefe del Laboratorio de Cáncer Colorrectal del IRB Barcelona e investigador CIBERONC.

La tecnología

“Mediante la secuenciación de células individuales dentro del microambiente tumoral, hemos podido caracterizar a los principales actores afectados por el TGF-β”, explica a su vez Holger Heyn, líder del grupo de Genómica de Célula Única en el CNAG e investigador ICREA. “Aplicando tecnología de vanguardia, observamos cómo el TGF-β bloquea la eficacia de la inmunoterapia e identificamos nuevas dianas terapéuticas para mejorar los tratamientos contra el cáncer colorrectal”.

El estudio se ha realizado combinando modelos experimentales de metástasis en ratón con el análisis de tumores de pacientes. Los investigadores perseguían entender cómo la hormona TGF-β bloquea la inmunoterapia, porque ya se había visto con anterioridad que tenía este efecto.

Y lo que han descubierto en este trabajo es que el TGF-β actúa como una señal de 'prohibido el paso', es decir, impide que circulen por la sangre las células T capaces de atacar el tumor. Al mismo tiempo, modifica unas células llamadas macrófagos para que produzcan una proteína, la osteopontina, que a su vez, frena la multiplicación de las pocas células T que consiguen entrar en la metástasis. La combinación de ambas, hace que el tumor se vuelva prácticamente invisible para el sistema inmunitario.

Los ensayos

“En nuestros modelos experimentales, cuando bloqueamos la acción del TGF-β, las células inmunitarias pudieron entrar masivamente en el tumor y recuperar su capacidad de ataque”, explica la doctora Ana Henriques, primera autora del trabajo. “Además, al combinar este bloqueo con inmunoterapia, observamos respuestas antitumorales muy potentes”, añade la doctora Maria Salvany también co-primera autora.

Aunque existen ensayos clínicos para inhibidores de TGF-β, su uso en pacientes de momento se encuentra limitado debido a los efectos secundarios que causan. Este estudio sugiere que estrategias alternativas, como bloquear los mecanismos activados por el TGF-β, entre ellos la producción de osteopontina, podrían lograr un efecto similar. "En cualquier caso, estas alternativas deberán evaluarse en ensayos clínicos y siempre en combinación con inmunoterapia", precisa Batlle.

“Entender este circuito nos permite buscar soluciones más seguras y selectivas. El objetivo final es que las inmunoterapias, que hoy funcionan solo en un pequeño grupo de pacientes, puedan beneficiar también a la mayoría con cáncer colorrectal metastásico” concluye Prados, anteriormente en el IRB Barcelona, ahora investigador en la Universidad de Granada.

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