Cartagena fue fundada con el nombre de Qart Hadasht hacia el año 228 antes de Cristo por el general cartaginés Asdrúbal para ser la capital de los dominios cartagineses en España, que llegaban hasta la actual Salamanca. Desde aquí partió Aníbal para el paso de los Alpes y la conquista de Italia. Se mantuvo bajo el poder cartaginés hasta el año 208 a. C., en que fue conquistada en el transcurso de la Segunda Guerra Púnica por el general romano Publio C. Escipion.Un segundo momento de esplendor se da entre los siglos I a.C. y I d.C., bajo dominación romana. En el año 44 a.C. Cartagena recibe el título de Colonia bajo la denominación de Colonia Urbs Iulia Nova Carthago, y con Augusto se realizan importantes obras urbanísticas, como el Teatro Romano. Su importancia se basó en la riqueza de las minas de plata, de las salinas y del esparto, además de en su privilegiado emplazamiento y la singularidad de su topografía.

Con el final del imperio romano se abre una época de decadencia. De este periodo destaca el paso de los vándalos por la ciudad, el dominio visigodo, interrumpido en el 555 por las tropas bizantinas de Justiniano, que tomaron la ciudad y la convirtieron en la capital de la provincia de Spania, que abarcaba desde Málaga a la propia Cartagena. La ciudad sería tomada nuevamente por los visigodos hacia el año 621, permaneciendo en su poder hasta la conquista árabe, en el 734.

Durante el periodo árabe Cartagena fue una madina (ciudad) importante gracias a su puerto. Se conserva gran parte de su alcazaba islámica en el castillo del cerro de la Concepción. Aquí nació Hazim al-Qartayanní, uno de los hombres de letras más importantes de la cultura islámica del siglo XIII.

En 1245, Alfonso X El Sabio (que aún era infante) conquista la ciudad y se reinstaura en ella el Obispado de la Diócesis Cartaginense, suprimido por los islamistas. Estos siglos bajomedievales son una etapa de decadencia, de la que la ciudad comenzará a salir en el siglo XVI con la reactivación económica y política que vive el país. Decae de nuevo en el siglo XVII, agravándose la crisis por las epidemias que la asolaron durante toda la centuria.

Cartagena recobra su antigua importancia en el siglo XVIII, a raíz de su elección en 1728 como capital del Departamento Marítimo del Mediterráneo y la construcción del Arsenal y de los castillos y cuarteles previstos en el plan de fortificación de la ciudad. En un corto espacio de tiempo pasa de 10.000 a 50.000 habitantes.

Tras un nuevo período de crisis en la primera mitad del siglo XIX, la segunda mitad de dicha centuria ve un nuevo despegue de Cartagena gracias a la minería, que sirvió de estímulo para la industria y el comercio. Es en esta época cuando Cartagena, tras las destrucciones provocadas por la Revolución Cantonal de 1873, adquiere su fisonomía actual, al construirse numerosos edificios que recogen las tendencias eclécticas y modernistas entonces imperantes.

La crisis de la minería de finales de la segunda década del siglo XX provoca nuevos altibajos de la economía de Cartagena, que afronta así la Segunda República y la Guerra Civil, durante la cual fue uno de los bastiones más importantes del gobierno republicano y la última ciudad de España en rendirse a las tropas de Franco.

En la década de los años cincuenta, Cartagena conoce una nueva etapa de auge debido a la implantación de numerosas industrias en el Valle de Escombreras. A partir de los años noventa, y tras superar la crisis industrial de esa década, la ciudad comienza a mirar a su pasado para convertirlo en uno de sus principales atractivos.