Pericitos, los ‘médicos de guardia’ del cerebro

¿Y si las propias células del cerebro pudieran actuar como ‘médicas de guardia’, reparando los daños y frenando las inflamaciones como si tuvieran una hoja de ruta para curar? Esa es la gran promesa que se desprende del último estudio del grupo de investigación de Autofagia, respuesta inmune y tolerancia en procesos patológicos del Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB) liderado por la doctora Rut Valdor Alonso, que arroja nueva luz sobre el papel de unas células poco conocidas, pero clave en nuestra salud cerebral: los pericitos.

La investigación, publicada en la Journal of Advanced Research, no solo detalla cómo estas células ejercen de guardianes del cerebro mediante mecanismos internos de limpieza celular, sino que también abre caminos terapéuticos inéditos tanto para enfermedades inflamatorias como para el temido glioblastoma, el tumor cerebral más agresivo.

Los pericitos se localizan en la pared de los vasos sanguíneos de todos los tejidos con microvasculatura, como el cerebro. Tradicionalmente, se les atribuía funciones esenciales para el mantenimiento y la regulación de los vasos sanguíneos, así como para la reparación y la defensa de tejidos, dependiendo del contexto patológico. Sin embargo, el equipo de Valdor ha demostrado que su papel va mucho más allá: actúan como células madre mesenquimales, capaces de regenerar tejidos y modular la inflamación, dependiendo de las circunstancias.

¿La clave de esta versatilidad? Un proceso celular llamado autofagia mediada por chaperonas (CMA, por sus siglas en inglés). Este mecanismo actúa como un sistema de reciclaje celular altamente selectivo, que elimina proteínas defectuosas o innecesarias para garantizar la salud de la célula.

Tratamiento del glioblastoma

«En trabajos previos hemos demostrado que los pericitos, al modificar su mecanismo de limpieza celular, pueden transformarse en potentes aliados contra el glioblastoma, el tumor cerebral más agresivo y frecuente», explica la doctora Valdor, investigadora de la Universidad de Murcia (UMU). Aquella línea de investigación, iniciada en 2022, culminó con una patente europea en la que se proponía el uso de pericitos modificados -con CMA inhibida- para activar una respuesta inmunológica antitumoral.

Las investigaciones de la Dra. Valdor y su equipo permitieron demostrar que la función inmune del pericito cambia cuando este interacciona con la célula del glioblastoma a través de la autofagia mediada por chaperonas. Cuando esta interacción se produce, el pericito, «en lugar de favorecer la eliminación de las células tumorales, se queda atontado y durmiente, no prolifera y, además, secreta factores que paralizan la respuesta ante la célula tumoral y, por tanto, permite que el tumor crezca y se extienda», explica Valdor.

A partir de esta premisa los esfuerzos de los investigadores se centraron en eliminar la actividad de la autofagia mediada por chaperonas en el pericito exógeno al huésped, ya que se demostró que ello era útil como tratamiento contra el cáncer de glioblastoma. Para ello la solución ideada fue utilizar pericitos modificados genéticamente, permitiendo con ello un cambio en las distintas funciones de la célula, entre ellas la inmunológica, que son necesarias para que este se active y responda frente al tumor. Los pericitos modificados son capaces además de promover la activación de los pericitos endógenos del propio huésped y de otras células del sistema inmune que permiten la eliminación del tumor.

Todo esto hace que los pericitos modificados puedan actuar como una «célula-medicamento» contra los tumores cerebrales.

El nuevo estudio, toma un rumbo complementario: demostrar cómo la activación adecuada de la CMA convierte a los pericitos en un recurso terapéutico valioso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias no tumorales. Es decir, si se estimula esta limpieza celular, los pericitos pueden liberar señales que reducen la inflamación y promueven la reparación de tejidos dañados, como los que se producen en casos de ictus o traumatismos.

De ratones a humanos

En el laboratorio, el equipo de la UMU ha demostrado que pericitos con una CMA activa pueden restaurar la función regenerativa en cerebros dañados por inflamación, tal como se observa en modelos murinos (ratones) de daño cerebral. «Hemos visto una reducción de la inflamación y una mejora en la reparación del tejido dañado», apunta Valdor.

Pero los resultados no se limitan al laboratorio. En estudios recientes con muestras humanas de pacientes con glioblastoma, el grupo ha identificado dos proteínas -lumican y osteopontina-, cuya presencia en los pericitos podría actuar como biomarcadores de pronóstico. Estos hallazgos no solo validan las observaciones hechas en animales, sino que abren la puerta al seguimiento clínico de futuros tratamientos personalizados.

El trabajo, que forma parte de la labor de investigadores del grupo de Terapia Celular y Trasplante Hematopoyético (TPH) de la UMU, entre los cuales se incluye José María Moraleda, líder del grupo y la misma doctora Valdor, ha sido posible gracias a una amplia red de colaboración científica nacional, en la que han participado investigadores de la Universidad Complutense de Madrid (UCM), el Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra y el Instituto de Neurociencias de Alicante. Todo ello coordinado dentro de la Red Española de Terapias Avanzadas (Terav). La investigación ha sido financiada por el Ministerio de Ciencia, la Agencia Estatal de Investigación, la Fundación Séneca y el programa CaixaImpulse.

Uno de los objetivos del grupo de investigación es trasladar esta investigación a un entorno preclínico. Para ello, ha recibido el apoyo de un proyecto CaixaImpulse, centrado en estudiar la eficacia de pericitos derivados de grasa humana, modificados sin CMA, como tratamiento frente al glioblastoma. Los resultados iniciales in vitro, de este último proyecto, «son prometedores», y el equipo ya ha comenzado el desarrollo tecnológico con modelos experimentales en ratones que desarrollan glioblastoma humano, contando también con el apoyo de otro proyecto de transferencia de la Fundación Séneca.

El siguiente paso para que esta terapia pueda llegar en un futuro a los pacientes, según asegura Valdor, es la búsqueda de ayudas para poder lograr el primer ensayo clínico. En este sentido, la investigadora ha querido remarcar que «al tratarse de una terapia avanzada tiene muchísimas más facilidades que cualquier terapia con un fármaco para conseguir estadios clínicos, al menos en España». Esto debido a que, al tratarse de un grupo de investigación de terapia celular avanzada, tienen «bastante facilidad» para «conseguir los permisos de bioseguridad» y para que, en cuanto termine el proyecto de transferencia preclínico, en un futuro cercano, puedan poner cuanto antes los primeros pacientes para poder testar en ensayo clínico.