Una nueva esperanza para las personas que padecen una anemia congénita rara

Un grupo de investigación de la Universidad de Murcia (UMU) ha dado un paso de gigante en el tratamiento de la anemia de Diamond-Blackfan (DBA), una enfermedad rara de origen genético que impide la formación adecuada de glóbulos rojos. El hallazgo, publicado en la revista HemaSphere, revela que la espironolactona, un medicamento económico y ampliamente prescrito para la hipertensión y la insuficiencia cardíaca, puede reorientarse ( o «reposicionarse») para corregir las alteraciones en el proceso de formación glóbulos rojos de estos pacientes.

La anemia de Diamond-Blackfan se caracteriza por la incapacidad del organismo para producir un número suficiente de glóbulos rojos funcionales, lo que provoca una deficiencia de oxígeno en los tejidos y una carga constante de fatiga, palidez y retraso en el crecimiento. A diferencia de la anemia ferropénica -la más común, producida por falta de hierro-, la DBA obedece a mutaciones heredadas en genes que codifican ribosomas, las ‘fábricas’ celulares de proteínas.

Afecta a unas 100 personas

En España, según asegura Victoriano Mulero Méndez, catedrático de Biología Celular de la UMU y líder del grupo Inmunidad, Inflamación y Cáncer que ha llevado a cabo el hallazgo, se estima que entre 50 y 100 personas padecen esta condición en España, desde la infancia hasta la edad adulta, una cifra similar a la registrada a nivel mundial cuando se extrapola su incidencia (aproximadamente siete casos por millón de nacidos, según datos recogidos por Ciberer, el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras). 

La escasez de pacientes y la complejidad genética han dificultado el desarrollo de fármacos específicos, dejándolos a merced de transfusiones sanguíneas crónicas, tratamiento con corticoides o, en última instancia, trasplante de médula ósea: procedimientos caros, invasivos y con efectos secundarios debilitantes.

La clave del descubrimiento reside en un mecanismo molecular llamado inflamasoma NLRP1. Este complejo, tradicionalmente vinculado a la respuesta inflamatoria durante infecciones o lesiones, también interviene en la maduración de los precursores de los glóbulos rojos. Cuando el estrés ribosomal (la acumulación de ‘fábricas’ de proteínas defectuosas) activa el inflamasoma, se genera inflamación y se frena la producción de eritrocitos.

Actualmente, los pacientes con DBA dependen de tratamientos con efectos secundarios

«Este descubrimiento viene de buscar, digamos al azar, inhibidores de una ruta que acabamos de descubrir, que participa en la formación de los glóbulos rojos», cuenta Mulero. «Para buscar inhibidores, hicimos un cribado a gran escala con más de 800 compuestos ya aprobados para uso clínico. Surgieron varios candidatos, pero pudimos validar la espironolactona como un inhibidor específico de NLRP1, la variante implicada en la formación de los glóbulos rojos».

La espironolactona, indicado desde hace décadas para controlar la presión arterial y el fallo cardíaco, resultó bloquear el inflamasoma sin depender de receptores hormonales, lo que apunta a un mecanismo de acción completamente nuevo. Al inhibir NLRP1, corrige los defectos de la eritropoyesis, algo que los investigadores de la Universidad de Murcia han probado en cultivos celulares, en modelos de pez cebra con mutaciones replicantes de DBA y en muestras de pacientes, donde la restauración de la formación de eritrocitos fue notable, según afirma Mulero.

«El hecho de que un medicamento conocido y asequible como la espironolactona pueda ser reutilizado para tratar una enfermedad huérfana como la DBA es una oportunidad extraordinaria», subraya el catedrático de la UMU. Esta apuesta por el «reposicionamiento» de fármacos aprovecha compuestos con perfiles de seguridad, dosis y administración bien caracterizados, abaratando costes y acortando plazos de desarrollo respecto a nuevos principios activos, que pueden tardar décadas en llegar al paciente.

Efectos secundarios

Actualmente, los niños y adultos con DBA dependen de transfusiones periódicas, que inducen sobrecarga de hierro y daños en hígado, corazón o páncreas, así como de corticoides, cuyos efectos adversos incluyen osteoporosis y resistencia al tratamiento. «Nuestra investigación demuestra que es posible redescubrir el potencial oculto de medicamentos ya aprobados para dar respuesta a necesidades clínicas no cubiertas», afirma Mulero.

Los investigadores también tienen la intención de probar la eficacia de la espironolactona en otras anemias congénitas, como la de Fanconi o la talasemia. «Primero queremos probarlo en ensayos preclínicos para ver si realmente funciona. Creemos que es posible, pues el mecanismo sobre el que actúa es común a la formación de glóbulos rojos y por lo tanto también podría funcionar», explica el catedrático de la Universidad de Murcia. 

Sin embargo, según apunta Mulero, hay que tener en cuenta que esta medicamento no funcionaría en el tratamiento de anemias ferropénicas, pues la consecuencia de esta es la falta de hierro, no de producción de glóbulos rojos, por lo que no sería útil.

Colaboración multirregional

Detrás del estudio publicado en HemaSphere hay una colaboración con otras regiones que ha unido a la UMU, el Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria Pascual Parrilla, el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (Ciberer) y los servicios de hematología de los hospitales Virgen de la Arrixaca y Morales Meseguer en Murcia, Vall d’Hebron en Barcelona y Niño Jesús en Madrid.

Las validaciones preclínicas del medicamento abarcan modelos animales y celulares

«Una vez que teníamos los datos en células y pez cebra, quisimos probarlo en las células de pacientes. Para ello, establecimos una red de colaboración con hematólogos de diferentes hospitales que nos proporcionaron las muestras y nos asesoraron sobre la relevancia clínica», detalla Mulero. El trabajo de campo incluyó la obtención de células madre hematopoyéticas de seis pacientes distintos, en las que la espironolactona demostró capacidad para restaurar la producción de eritrocitos in vitro.

El grueso del estudio fue realizado por la investigadora Lola Rodríguez Ruiz y el doctorando Juan Manuel Lozano Gil, cuyas tesis doctorales cimentaron el proyecto. La financiación provino de la Fundación Séneca de la Región de Murcia, el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, la Fundación DBA de EE. UU. y la propia UMU.

El camino hacia la clínica

Las validaciones preclínicas abarcan modelos animales y celulares, pero el siguiente paso es llevar la espironolactona a pacientes. Mulero explica dos posibles vías: el uso compasivo, a saber, permitir la administración a pacientes sin otras opciones, bajo supervisión de hematólogos, aprovechando que la dosis y toxicidad del fármaco ya están bien descritas.

Y, por otra parte, el ensayo clínico: diseñar un estudio controlado en España, donde el número de pacientes con DBA, aunque limitado, es suficiente para un piloto.

El siguiente paso es llevar la espironolactona a pacientes mediante ensayos clínicos

«Esta enfermedad crónica requiere un tratamiento igualmente prolongado, y al tratarse de un fármaco muy seguro y sin efectos secundarios importantes, estamos ante una gran oportunidad de aliviar síntomas y reducir la dependencia de transfusiones y corticoides», señala Mulero.

Otras enfermedades

El grupo de investigación ya mira más allá de la Diamond-Blackfan. Al desentrañar la ruta inflamatoria que regula la eritropoyesis, han identificado quinasas cuya inhibición, mediante fármacos ya empleados en ciertos tipos de leucemia, podría ofrecer nuevas líneas terapéuticas para otras enfermedades. Una de estas moléculas cuenta incluso con el interés de la industria farmacéutica y se ha preparado un ensayo clínico en el Vall d’Hebron.

La importancia del pez cebra

La elección del pez cebra como modelo experimental ha sido fundamental para el avance del estudio del grupo de investigación de la UMU sobre la anemia de Diamond-Blackfan. Gracias a este organismo, en 2019 lograron identificar por primera vez la implicación del inflamasoma en la formación de glóbulos rojos: al manipular sus niveles en embriones de pez cebra, comprobaron que se alteraba directamente la eritropoyesis.

Más recientemente, en 2023, profundizaron aún más y caracterizaron el inflamasoma NLRP1 como el elemento concreto que regula la formación de glóbulos rojos. Este hallazgo puso las bases para el cribado de más de 800 compuestos -todos ellos fármacos ya aprobados- y, finalmente, validó la espironolactona como inhibidor específico de NLRP1 capaz de restaurar la producción de glóbulos rojos.

Explican los investigadores de la UMU que el pez cebra «presenta una gran similitud genética con nuestra especie, así como su desarrollo embrionario, muy rápido y extrauterino».

Otras facilidades que el pez cebra concede a los científicos son «su transparencia, que permite la observación directa del desarrollo y la formación de tejidos, incluida la piel; la facilidad para ser manipulado genéticamente; un sistema inmunitario similar al humano que les permite comprender cómo contribuye la respuesta inmune al desarrollo de enfermedades autoinmunitarias como la psoriasis; el bajo coste de mantenimiento; y la posibilidad de realizar cribados genéticos y de fármacos a gran escala», explican.